Butorphanol 67

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Butorphanoltartrat: Beipackzettel und Hersteller Butorphanol Tartrat - Butorphanoltartrat Lösung Apotex Corp. WARNUNG: Sucht, Missbrauch, Missbrauch und; Lebensbedrohlichen Atemdepression; Versehentliches Verschlucken; NEONATAL Opiatentzugs SYNDROM; und Cytochrom P450 3A4 INTERACTION Sucht, Missbrauch und Missbrauch Butorphanoltartrat nasale Lösung macht Patienten und andere Nutzer auf die Risiken von Opiatabhängigkeit, Missbrauch und Missbrauch, die zu einer Überdosierung und Tod führen kann. Beurteilen Sie jedes Risiko des Patienten vor Butorphanoltartrat nasale Lösung zu verschreiben, und überwachen alle Patienten regelmäßig für die Entwicklung dieser Verhaltensweisen oder Bedingungen [siehe WARNHINWEISE]. Lebensbedrohlichen Atemdepression Ernst, lebensbedrohlichen oder tödlichen Atemdepression mit der Verwendung von Butorphanoltartrat nasale Lösung auftreten können. Monitor für Atemdepression, vor allem zu Beginn der Butorphanoltartrat nasalen Lösung oder nach einer Dosiserhöhung [siehe WARNHINWEISE]. Versehentliches Verschlucken unbeabsichtigter Aufnahme selbst eine Dosis von Nasen Lösung Butorphanoltartrat, insbesondere von Kindern, in einer tödlichen Überdosierung von Butorphanoltartrat nasale Lösung führen [siehe WARNHINWEISE]. Neonatal Opioid-Entzug-Syndrom Längerer Gebrauch von Butorphanoltartrat Nasenlösung während der Schwangerschaft kann bei der Neugeborenen-Opioid-Entzugssyndrom führen, die lebensbedrohlich sein können, wenn nicht erkannt und behandelt wird, und verlangt vom Management, nach Protokollen, die von der Neonatologie-Experten entwickelt. Wenn Opioidkonsum über einen längeren Zeitraum in einer schwangeren Frau erforderlich ist, um den Patienten das Risiko von Neugeborenen Opioid-Entzugssyndrom beraten und sicherstellen, dass eine angemessene Behandlung verfügbar sein wird [siehe WARNHINWEISE]. Cytochrom P450 3A4-Interaktion Die gleichzeitige Anwendung von Butorphanoltartrat nasale Lösung mit allen Cytochrom P450 3A4-Hemmern kann zu einer Erhöhung der Butorphanoltartrat Plasmakonzentrationen führen, die erhöhen könnte oder Nebenwirkungen zu verlängern und dazu führen können potenziell tödliche Atemdepression. Darüber hinaus wird das Absetzen eines mitverwendet Cytochrom P450 3A4 Induktor zu einer Erhöhung der Butorphanoltartrat Plasmakonzentration führen kann. Überwachen Sie Patienten Butorphanoltartrat nasalen Lösung zu empfangen und jede CYP3A4-Inhibitor oder Induktor [siehe KLINISCHE PHARMACOL OGY. Warnungen. VORSICHTSMASSNAHMEN; Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten]. BESCHREIBUNG Butorphanoltartrat ist ein synthetisch abgeleitet Opioid-Agonist-Antagonist-Analgetikum der Phenanthren-Reihe. Der chemische Name ist (-) - 17- (Cyclobutylmethyl) morphinan-3,14-diol [S - (R *, R *)] - 2,3-dihydroxy-butandioat (1: 1) (Salz). Die Summenformel ist C 21 H 29 NO 2 • C 4 H 6 O 6. das entspricht einem Molekulargewicht von 477,55 und der folgenden Strukturformel: Butorphanoltartrat ist eine weiße kristalline Substanz. Die Dosis wird als Tartratsalz ausgedrückt. Ein Milligramm des Salzes entspricht 0,68 mg der freien Base. Das n-Octanol / wässrigem Puffer Verteilungskoeffizienten von Butorphanol beträgt 180: 1 bei pH 7,5. Butorphanoltartrat Nasal-Lösung, USP ist eine wässrige Lösung von Butorphanoltartrat zur Verabreichung als Spray abgemessene auf die Nasenschleimhaut. Jede Flasche Butorphanoltartrat Nasal-Lösung, USP enthält 2,5 ml einer 10 mg / ml-Lösung von Butorphanoltartrat mit Natriumchlorid, Citronensäure und Benzethoniumchlorid in gereinigtem Wasser mit Natriumhydroxid und / oder Salzsäure zugesetzt, um den pH auf 4,6 einzustellen, bis 5.4. Der Pumpenbehälter muss vollständig (siehe PATIENTENANWEISUNGEN) vor grundieren dem ersten Gebrauch. Nach dem anfänglichen Priming liefert jede dosierte Spray durchschnittlich 1 mg Butorphanoltartrat und die 2,5-ml-Flasche wird durchschnittlich 14 bis 15 Dosen von Butorphanoltartrat Nasal-Lösung, USP liefern. Wenn für 48 Stunden nicht benutzt oder länger, muss das Gerät nachzugrundieren (siehe PATIENTENANWEISUNGEN) werden. Mit zeitweiliger Gebrauch erfordern repriming vor jeder Dosis, die 2,5-ml-Flasche wird durchschnittlich 8 bis 10 Dosen von Butorphanoltartrat Nasal-Lösung, USP liefern je nachdem, wie viel repriming notwendig. KLINISCHE ARZNEIMITTELLEHRE Allgemeine Pharmakologie und Wirkungs Butorphanol ist ein gemischter Agonist-Antagonist mit niedriger intrinsischer Aktivität an Rezeptoren der μ-Opioid-Typ (Morphin-ähnliche). Es ist auch ein Agonist an & kgr; - Opioid-Rezeptoren. Seine Wechselwirkungen mit diesen Rezeptoren im zentralen Nervensystem vermittelt offensichtlich meisten seiner pharmakologischen Wirkungen, einschließlich Analgesie. Zusätzlich zu Analgesie, umfassen ZNS-Effekte Depression der spontanen Atmungsaktivität und Husten, zur Stimulation des Brechzentrums, Miosis und Sedierung. Effekte möglicherweise durch Nicht-ZNS-Mechanismen vermittelt umfassen Veränderung in der kardiovaskulären Widerstand und Kapazität, bronchomotor Ton, Aktivität Magen-Darm-sekretorischen und die motorische Aktivität und Blasensphinkters. In einem Tiermodell erforderliche Dosis von Butorphanoltartrat Morphinanalgesie um 50% antagonisieren war Nalorphin ähnlich derjenigen, weniger als die für Pentazocin und mehr als das für Naloxon. Die pharmakologische Wirkung von Butorphanol Metaboliten wurde am Menschen nicht untersucht; In tierexperimentellen Studien, Butorphanol Metaboliten haben eine gewisse analgetische Wirkung gezeigt. In Studien am Menschen von Butorphanol (siehe Clinical Trials), ist eine Sedierung bei einer Dosierung von 0,5 mg oder häufiger festgestellt. Narkose wird von 10 bis 12 mg Dosen von Butorphanol über 10 bis 15 Minuten intravenös verabreicht hergestellt. Butorphanol, wie auch andere gemischte Agonist-Antagonisten mit hoher Affinität für den ÿ Rezeptor kann unangenehme psychotomimetische Wirkungen in einigen Individuen produzieren. Übelkeit und / oder Erbrechen können auf jedem Weg durch Dosen von 1 mg oder mehr verabreicht hergestellt werden. In Studien am Menschen Individuen ohne wesentliche Störungen der Atmungsfunktion, 2 mg Butorphanol IV und 10 mg Morphinsulfat IV geschwächte Atmung zu einem vergleichbaren Ausmaß beteiligt sind. Bei höheren Dosen wird die Größe der Atemdepression mit Butorphanol nicht nennenswert erhöht wird; jedoch ist die Dauer der Atemdepression länger. Atemdepression festgestellt, nach der Verabreichung von Butorphanol auf den Menschen durch jede Route durch Behandlung mit Naloxon, ein spezifischer Opioidantagonist (siehe Überdosierung: Die Behandlung) umgekehrt wird. Butorphanoltartrat zeigt antitussive Wirkungen bei Tieren in Dosen von weniger als die für die Analgesie erforderlich. Hämodynamischen Veränderungen während der Herzkatheteruntersuchung bei Patienten festgestellt, einzelne 0,025 mg / kg intravenösen Dosen von Butorphanol erhalten haben Erhöhungen der Lungenarteriendrucks, Keildruck und Gefäßwiderstand, erhöht sich der linksventrikulären enddiastolischen Druck und in der systemischen arteriellen Druck enthalten. Pharmakodynamik Die analgetische Wirkung von Butorphanol wird durch den Verabreichungsweg beeinflußt. Das Einsetzen der Analgesie ist innerhalb von wenigen Minuten zur intravenösen Verabreichung innerhalb von 15 Minuten für die intramuskuläre Injektion, und innerhalb von 15 Minuten für die nasale Lösung Dosen. Peak analgetische Wirkung tritt innerhalb von 30 bis 60 Minuten nach intravenöser und intramuskulärer Verabreichung und innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Nasenspray Verabreichung. Die Dauer der Analgesie variiert abhängig von der Schmerzmodell sowie dem Weg der Verabreichung, beträgt aber im allgemeinen 3 bis 4 Stunden mit IM und IV Dosen, wie durch die Zeit 50% der Patienten erforderlich remedication definiert. In der postoperativen Studien war ähnlich der Dauer der Analgesie mit IV oder IM Butorphanol zu Morphin, Meperidin und Pentazocin, wenn sie in der gleichen Art und Weise bei äquipotente Dosen verabreicht (siehe Clinical Trials). Im Vergleich zu der injizierbaren Form und anderen Drogen in dieser Klasse, Butorphanoltartrat nasale Lösung, die eine längere Wirkungsdauer hat (4 bis 5 Stunden) (siehe Clinical Trials). Pharmacokinetics Nach nasalen Verabreichung, mittlere Spitzenblutspiegel von 0,9 bis 1,04 ng / ml bei 30 bis 60 Minuten nach einer Dosis von 1 mg auftreten (siehe Tabelle 1). Die absolute Bioverfügbarkeit von Butorphanoltartrat nasale Lösung ist 60% bis 70% und liegt unverändert bei Patienten mit allergischer Rhinitis. Bei Patienten einen nasalen vasokonstriktorischen (Oxymetazolin) den Anteil der Dosis unter Verwendung absorbiert war unverändert, aber die Rate der Absorption verlangsamt wurde. Die Peak-Plasma-Konzentrationen waren etwa halb so in Abwesenheit der Vasokonstriktor erreicht. Nach der ersten Aufnahme / Verteilungsphase, die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Butorphanol durch die intravenös, intramuskulär und nasale Verabreichungswege sind ähnlich (siehe Abbildung 1). Abbildung 1 Butorphanol Plasmaspiegel nach IV, IM und Nasal-Lösung Verabreichung von 2 mg Dosis Serumproteinbindung ist unabhängig von der Konzentration über den Bereich in der klinischen Praxis erreicht (bis zu 7 ng / ml) mit einer gebundenen Fraktion von ca. 80%. Das Verteilungsvolumen von Butorphanol variiert von 305 bis 901 Litern und Gesamtkörper-Clearance von 52 bis 154 Liter / Stunde (siehe Tabelle 1). Tabelle 1: Mittlere pharmakokinetischen Parameter von Butorphanol in jungen und älteren Probanden ein Eine junge Probanden (n = 24) von 20 bis 40 Jahre alt und ältere Patienten (n = 24) sind mehr als 65 Jahre alt sind. b Zeit der maximalen Plasmakonzentration. d (Bereich der beobachteten Werte) e Die maximale Plasmakonzentration normalisiert auf 1 mg Dosis. f Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nach einer Dosis von 1 mg. g von IV Daten Abgeleitet Dosisproportionalität für Butorphanoltartrat nasale Lösung wurde in einem stabilen Zustand in Dosen von bis zu 4 mg bei 6-Stunden-Intervallen bestimmt. Steady-state wird innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die mittlere maximale Plasmakonzentration im Steady-State betrug 1,8-fach (maximal 3-fach) nach einer Einzeldosis. Das Medikament wird über die Blut-Gehirn transportiert und Plazentabarrieren und in die Muttermilch (siehe Vorsichtsmaßnahmen: N ursing Mütter). Butorphanol wird extensiv in der Leber metabolisiert. Metabolism ist qualitativ und quantitativ ähnlich nach intravenöser, intramuskuläre oder nasale Verabreichung. Die orale Bioverfügbarkeit ist nur 5 bis 17% aufgrund der ausgedehnten ersten Pass-Metabolismus von Butorphanol. Der Hauptmetabolit von Butorphanol ist hydroxybutorphanol, während norbutorphanol in kleinen Mengen produziert wird. Beide wurden im Plasma nach der Verabreichung von Butorphanol, mit norbutorphanol vorhanden in Spuren in den meisten Zeitpunkten erfasst. Die Eliminationshalbwertszeit von hydroxybutorphanol etwa 18 Stunden und in der Folge erhebliche Ansammlung (≈ 5-fach) tritt auf, wenn Butorphanol zu steady state (1 mg transnasal q6h für 5 Tage) dosiert wird. Die Ausscheidung erfolgt durch Urin und fäkale Ausscheidung. Wenn 3 H markierte Butorphanol zu den gesunden Probanden verabreicht wird, die meisten (70 bis 80%) der Dosis wird im Urin wiedergefunden, während ca. 15% im Stuhl zurückgewonnen wird. Etwa 5% der Dosis wird im Urin als Butorphanol gewonnen. Neunundvierzig Prozent im Urin als hydroxybutorphanol eliminiert. Weniger als 5% im Urin als norbutorphanol ausgeschieden. Butorphanol Pharmakokinetik bei älteren Menschen unterscheiden sich von jüngeren Patienten (siehe Tabelle 1). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Butorphanoltartrat nasale Lösung bei älteren Frauen (48%) geringer war als bei älteren Männern (75%), junge Männer (68%) oder junge Frauen (70%). Die Eliminationshalbwertszeit ist bei älteren Patienten (6,6 Stunden, wie bei jüngeren Patienten auf 4,7 Stunden!) Erhöht. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance 30 ml / min, die Beseitigung wurde Halbwertszeit etwa verdoppelt und die Gesamtkörper-Clearance war etwa die Hälfte (10,5 Stunden [Clearance 150 l / h] im Vergleich zu 5,8 Stunden [Clearance 260 L / h] bei gesunden Probanden). Keine Auswirkung auf die C max oder T max wurde nach einer Einzeldosis beobachtet. Nach intravenöser Verabreichung an Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die Eliminationshalbwertszeit von Butorphanol wurde etwa verdreifacht und Gesamtkörper-Clearance war etwa die Hälfte (Halbwertszeit 16,8 Stunden, Clearance 92 l / h) im Vergleich zu gesunden Probanden (Halbwertszeit 4,8 Stunden Clearance 175 l / h). Die Exposition von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu Butorphanol war signifikant größer (ca. 2-fach) als bei den gesunden Probanden. Ähnliche Ergebnisse wurden nach der nasalen Verabreichung gesehen. Keine Auswirkung auf die C max oder T max wurde nach einer einzigen intranasale Dosis beobachtet. Klinische Versuche Die Wirksamkeit von Opioidanalgetika variiert in verschiedenen Schmerzsyndromen. Studien mit Butorphanoltartrat nasale Lösung wurden in der postoperativen (allgemein, Orthopädie, oral, Sectio) Schmerz, in postepisiotomy Schmerz, Schmerz von Muskel-Skelett-Ursprung, und in Migräne Schmerzen (siehe unten) durchgeführt. Verwenden Sie in der Behandlung von Schmerzen Postoperative Schmerzen: Die analgetische Wirksamkeit von Butorphanoltartrat nasale Lösung wurde ausgewertet (etwa 35 Patienten pro Behandlungsgruppe) in einer allgemeinen und orthopädischen Chirurgie-Studie. Einzeldosen von Butorphanoltartrat Nasal-Lösung (1 oder 2 mg) und IM meperidine (37,5 oder 75 mg) verglichen. Analgesie von 1 und 2 mg Dosen von Butorphanoltartrat nasale Lösung bereitgestellt war ähnlich 37,5 und 75 mg Meperidin, jeweils mit Beginn der Analgesie innerhalb von 15 Minuten und Peak analgetische Wirkung innerhalb von 1 Stunde. Die mittlere Dauer der Schmerzlinderung betrug 2,5 Stunden mit 1 mg Butorphanoltartrat nasale Lösung 3,5 Stunden mit 2 mg Butorphanoltartrat nasale Lösung und 3,3 Stunden lang mit jeder Dosis von Meperidin. In einem postcesarean Abschnitt Studie Butorphanoltartrat nasal Lösung als zwei 1 mg Dosen 60 Minuten auseinander, jedes mit einer einzigen Dosis von 2 mg von Butorphanoltartrat nasale Lösung oder eine einzige 2 mg iv-Dosis von Butorphanoltartrat Injektion (37 Patienten verglichen wurde auf 35 Patienten verabreicht ). Einsetzen der Analgesie war innerhalb von 15 Minuten für alle Butorphanoltartrat Regimen. Peak analgetischen Wirkungen von 2 mg intravenös Butorphanoltartrat Injektion und nasale Lösung waren in Grße ähnlich. Die Dauer der Schmerzlinderung durch beide 2 mg Butorphanoltartrat nasale Lösung Schemata zur Verfügung gestellt wurde etwa 4,5 Stunden und war größer als intravenöse Butorphanoltartrat Injektion (2,6 Stunden). Migräne-Kopfschmerzen Pain: Die analgetische Wirksamkeit von zwei 1 mg Dosen 1 Stunde auseinander von Butorphanoltartrat nasale Lösung in Migräne Schmerzen wurde mit einer Einzeldosis von 10 mg IM Methadon verglichen (31 und 32 Patienten). Signifikante Beginn der Analgesie aufgetreten innerhalb von 15 Minuten für beide Butorphanoltartrat nasale Lösung und IM Methadon. Peak-analgetische Wirkung trat bei 2 Stunden für Butorphanoltartrat nasale Lösung und 1,5 Stunden für Methadon. Die mittlere Dauer der Schmerzlinderung betrug 6 Stunden mit Butorphanoltartrat nasale Lösung und 4 Stunden mit Methadon wie sie in der Zeit beurteilt, wenn etwa die Hälfte der Patienten remedicated. In zwei weiteren Studien bei Patienten mit Migräne Schmerzen, eine 2 mg Anfangsdosis wurde durch eine zusätzliche Dosis von 1 mg 1 Stunde später (76 Patienten), gefolgt Nasen Lösung Butorphanoltartrat verglichen mit entweder 75 mg IM meperidine (24 Patienten) oder Placebo ( 72 Patienten). Onset, Peak-Aktivität und Dauer waren ähnlich mit den beiden aktiven Behandlungen; jedoch die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel) höher war in diesen beiden Studien mit dem 2 mg Anfangsdosis von Butorphanoltartrat nasale Lösung als in der Studie mit dem 1 mg Initialdosis. DrugInserts bietet vertrauenswürdige Packungsbeilage und Label Informationen über zugelassene Medikamente wie von den Herstellern an die US-amerikanische Food and Drug Administration. Paketinformationen werden nicht separat überprüft oder aktualisiert von DrugInserts. Jedes einzelne Paket-Label-Eintrag enthält eine eindeutige Kennung, die verwendet werden können, weitere Informationen direkt von den US National Institutes of Health und / oder der FDA zu sichern. Teilen Sie diese Drug Information

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